수면과 생식기 유도 등에 관여하는 PGDS의 구조 규명

 

 

수면과 생식기 유도 등에 관여하는 PGDS의 구조 규명

 

국가 일본 분야 생명공학

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-07-13


일본의 독립행정법인 이화학연구소 (리켄)와 재단법인 오사카 바이오사이언스 연구소는 수면물질을 합성하는 리포칼린형 프로스타글란딘 D 합성효소 (lipocalin-type prostaglandin D synthase; 리포칼린형 PDGS) 2 종의 입체구조를 규명함으로써, 이 효소들이 개폐가 가능한 덮개가 연결된 구조를 가지고 있으며, 유연하게 구조를 변형시켜 수면이나 생식기 유도 등의 다양한 생명현상에 관여한다는 사실을 밝혀냈다. 이것은 리켄 방사광과학 종합연구센터의 미야노 (宮野) 생물물리연구실과 오사카 바이오사이언스 연구소의 공동연구에 의한 성과이다.

리포칼린 패밀리 단백질은 주머니 구조의 내부에 생리 활성 물질을 에워싸는 단백질군으로써, 이들 중에서 유일하게 효소활성을 가진 PDGS가 숙면 (논렘수면)을 자연스럽게 유도하는 프로스타클란딘 D2 (PGD2)를 합성한다. PGDS에는 조혈기 타입과 리포칼린 타입의 2 종류가 알려져 있는데, 조혈기 타입 PGDS는 주로 면역 및 염증 제어에 관여한다고 알려져 있다. 조혈기 타입 PGDS는 1997년에 발견됨과 동시에 위 연구 그룹에 의해서 단백질의 삼차원 결정구조 및 반응기구가 밝혀진 바 있다 (Kanaoka Y et al., Cell 90, 1085-1095,1997). 조혈기 타입 PGDS는 근괴사 (筋壞死)에 관여하며, 근디스트로피 (Duchenne muscular dystrophy)에 대한 치료약의 타겟 후보로써 연구 개발이 진행되고 있다. 리포칼린 타입 PDGS는 단지 150개의 아미노산으로 구성된 매우 작은 단백질임에도 불구하고 수면을 비롯한 생식기 유도 등과 같은 생명 활동에 관여한다고 알려져 있다. 리포칼린 타입 PDGS는 비교적 빠른 시기에 유전자가 동정되었지만, 초기 연구에 사용한 재조합 단백질의 불안정성으로 인해 활성을 유지한 단백질의 대량 생산이 매우 어려웠다.

이번에 위 연구 그룹은 리켄의 대형방사광 시설인 SPring-8의 빔라인 (BL45XU)을 이용하여 리포칼린 타입 PDGS 2 종류에 대한 결정 해석을 통하여 이 단백질의 입체구조를 밝히는 데 성공하였다. 결과적으로 리포칼린 타입 PGDS는 내부에 공간을 가진 주머니 구조를 취하며, 덮개 부분과 내부 부분이 서로 다른 구조를 가진다는 사실과 덮개 부분이 개폐할 수 있다는 사실을 발견했다. 또한, 오사카 바이오사이언스 연구소가 진행해 온 NMR 장치에 의한 해석과 SPring-8을 이용하여 측정한 소각 X선 산란실험 (Small Angle X-ray Scattering Analysis; SAXS)을 통해 보고한 구조 모델의 해석 결과를 비교한 결과, 리포칼린 타입 PDGS가 매우 유연한 구조를 가졌다는 결론지었다. 이와 같은 유연한 구조에 의해 리포칼린 타입 PDGS는 PGD2를 합성하는 효소 단백질로써만이 아닌 비타민 A의 유도체인 레티노인산, 티록산 호르몬류, 복합 당질을 비롯한 알츠하이머병의 원인 물질인 베타 아밀로이드와도 강하게 결합하여 기능한다고 생각된다. 또한, 리포칼린 타입 PDGS의 효소 활성부위에 대한 조사 결과, 서로 다른 구조를 가진 조혈기 타입 PDGS의 활성 부위의 입체 구조가 유사하다고 밝혀져 효소로써의 작용은 이 두 가지 타입이 동일하다는 사실을 확인하였다.

위와 같은 단백질 구조 분석 결과를 토대로 뇌 보호 기구의 이해를 비롯한 동맥경화증 등에 관련한 치료약의 개발이 가속화할 것으로 기대된다. 위 연구성과는 미국의 생물화학잡지인 “Journal of Biological Chemistry”를 통해 근일 공개될 예정이라고 한다.

그림. 리포칼린 타입 및 조혈기 타입 PGDS의 입체구조

참고 원문: Takashi Kumasaka, Kosuke Aritake, Hideo Ago, Daisuke Irikura, Toshiharu Tsurumura, Masaki Yamamoto, Masashi Miyano, Yoshihiro Urade, and Osamu Hayaishi, Structural basis of the catalytic mechanism operating in open-closed conformers of lipocalin-type prostaglandin D synthase, J. Biol. Chem., Jun 2009; doi:10.1074/jbc.M109.018341

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