2016 노벨생리의학상-오토파지(자가포식)의 메커니즘 규명

 

일본 2년 연속 노벨생리의학상 수상 영광...

 

일본인 “서양에 인정받고 싶은 욕구” 노벨상에 큰 관심

 

 

세포 내 퇴화기관 재활용 현상 연구…파킨슨병·당뇨 치료 길 열어

 

일본 25번째 노벨상 수상자…日, 노벨상 3년 연속 수상

 

 

 

 

The Nobel Assembly at Karolinska Institutet(이하 노벨상위원회)는 오늘(3일) 2016년 노벨생리의학상 수상자로 오수미 요시노리(Yoshinori Ohsumi·71, 1945년생) 일본 도쿄공과대학 교수를 선정했다고 발표했다. 오수미 요시노리 교수는 '오토파지'(autophagy·자가포식) 연구에 매달려 온 학자로 생물이 세포 내 불필요한 단백질이나 소기관을 분해해 영양원으로 재이용하는 현상인 ‘오토파지’의 매커니즘을 밝혀낸 공로로 2016년 노벨생리의학상을 수상하게 된 것으로 알려졌다.

 

올해 노벨생리의학상은 '오토파지'(autophagy·자가포식) 현상 연구에 매진한 일본 학자 오스미 요시노리(大隅良典·71) 도쿄공업대 명예교수에게 돌아갔다. 이로써 일본은 지난해에 이어 2년 연속으로 노벨생리의학상 수상자를 배출했다. 과학 분야 수상으로 따지면 노벨상 수상은 3년 연속이다. 스웨덴 카롤린스카 의대 노벨위원회는 3일(현지시간) 오스미 교수를 2016년 노벨생리의학상 수상자로 단독 선정해 발표했다.

 

오스미 교수는 세포 내 불필요하거나 퇴화한 단백질, 소기관을 재활용하는 오토파지 현상 연구로 질병 치료의 길을 한층 더 열어놓은 공로를 인정받았다. 퇴화한 단백질을 제거하는 오토파지 기전에 이상이 생기면 파킨슨병, 알츠하이머 등 신경난치병과 암, 당뇨 등이 발생할 수 있다. 때문에 오토파지 현상이 발생하는 과정과 제어 유전자를 밝혀내면 이 같은 신경난치병을 치료할 길을 찾을 수 있다.

 

1960년대 세포가 세포막으로 내부 기관을 감싸 파괴하고 이를 분해·소화하는 기관인 리소좀으로 이동시킨다는 사실은 확인됐지만, 최근까지 이 현상의 의미에 대해 밝혀진 바가 없었다. 오스미 교수는 1980년대 현미경 관찰로 세포 내에서 오토파지 현상을 발견했으며 이후 오토파지를 제어하는 유전자와 발생 메커니즘을 규명했다. 특히 1988년 세계 최초로 전자 현미경으로 효모 세포를 관찰해 세포가 어떻게 스스로 구성 성분을 분해하고 이를 에너지원으로 재활용하는지를 밝혀냈으며, 1993년에는 이 현상을 제어하는 유전자를 역시 세계 최초로 발견했다.

 

노벨위원회는 "오스미 교수의 발견은 세포가 어떻게 세포 내 물질을 재활용하는지에 대한 새로운 패러다임을 끌어냈다"며 "그의 발견은 세포 기아에 대한 적응과 감염 반응 등 여러 생리 과정에서 오토파지의 중요성을 이해하는 길을 열었다"고 평가했다. 토마스 페를만 카롤린스카 의대 노벨위원회 사무총장은 "수상소식을 전했을 때 그의 첫 반응은 '아'였다"며 "그는 매우매우 기뻐했다"고 설명했다.

 

1945년 후쿠오카에서 4형제 가운데 막내로 태어난 오스미 교수는 일본 도쿄대를 졸업한 뒤 미국 뉴욕 록펠러대에서 박사후과정을 밟았다. 이후 도쿄대 조교수와 자연과학연구기구 기초생물학연구소 교수 등을 지냈다. 2012년에는 일본 이나모리 재단이 인류에 지대한 공헌을 한 인물에게 수여하는 교토(京都)상을 수상하기도 했다.

 

오스미 교수는 이날 수상자로 결정된 뒤 가진 교도통신과의 통화에서 "매우 영광으로 생각한다"고 첫 소감을 말했다. 또 NHK와의 인터뷰에서 "(내가 오토파지를 연구한 이유는) 남들과는 다른 것을 하고 싶었기 때문이었다"며 "자동분해가 흥미로운 주제가 될 것으로 생각했다"고 설명했다. 이어 "인체는 항상 분해작용 또는 포식을 반복하면서 형성과 분해의 균형을 이루고 있다"며 "생명이란 그런 것"이라고 덧붙였다.

 

일본이 노벨생리의학상 수상자를 배출한 것은 지난해 오무라 사토시(大村智) 일본 기타사토(北里)대 특별영예교수가 생리의학상을 공동 수상한 데 이어 2년 연속이다. 또한 과학 분야로는 3년 연속이다. 2014년 아카사키 이사무(赤崎勇) 메이조대 교수, 아마노 히로시(天野浩) 나고야대 교수가 물리학상을 수상했으며 이듬해 가지타 다카아키(梶田隆章) 도쿄대 교수가 물리학상을 받았다. 이에 따라 일본의 노벨상 수상자는 오스미 교수를 포함해 모두 25명(미국 국적 취득자 2명 포함)으로 늘게 됐다. 이 가운데 물리학상 11명, 화학상 7명, 생리의학상 4명 등 22명이 과학 분야 수상자다. 나머지는 문학상 2명, 평화상 1명이다.

 

노벨생리의학상은 1905년 이래로 이 부문에서 107번째로 수여되는 것이며 올해 노벨상 가운데 가장 먼저 발표됐다. 노벨생리의학상에 이어 물리학상, 화학상, 평화상, 경제학상, 문학상이 차례로 발표된다. 수상자에게는 800만 크로네(약 11억원)의 상금이 주어진다.

 

 

 

오스미 요시노리 노벨생리의학상 수상자

 

 

일본의 생물학자. 세포가 내부의 불필요한 단백질 등을 스스로 분해하고 재활용하는 메커니즘인 자가포식(自家捕食, autophagy) 현상을 밝혀낸 공로로 2016년 노벨 생리·의학상을 수상하였다.

 

<오토파지>

오토파지는 조절과정에서 불필요하거나 기능하지 않는 세포 구성성분을 자연적으로 분해하는 파괴 기제이다. 오토파지는 세포 구성요소의 파괴와 재활용에 질서를 제공한다. 이 과정 동안, 대상 세포질 구성 성분은 세포내의 다른 성분들과는 격리되어 이중막에 둘러싸이는데, 이를 자가소화포(autophagosome)라 한다. 자가소화포(autophagosome)는 그 이후 라이소좀과 융합하고 내용물들은 분해되어 재활용된다.

 

세 가지 형태의 자가소화작용(autophagy)이 일반적으로 언급된다 : 거대자가포식(macroautophagy), 미세자가포식(microautophagy), 그리고 샤프론(chaperone)매개 자가포식이 있다. 질병과 관련하여, 오토파지는 스트레스에 대한 적응 반응으로 생존을 증진시키는 것이 관찰됐는데, 반면에 다른 경우에는 세포의 사멸과 질병을 증진시키는 것으로 보인다.극단적인 기아의 경우, 세포 구성성분의 파괴는 세포 에너지 수준을 낮추어 유지함으로써 세포 생존에 도움을 준다.

 

 

 

<오토파지 메커니즘>

 

 

 

1.거대자가포식(macroautophagy)

거대자가포식은 영양소 또는 에너지 결핍 등의 스트레스 조건 하에서 생합성 과정에 사용할 대사 산물, 에너지 생산 등을 위해 유도될 수 있다. 손상되거나 불필요한 organelle을 분해함으로써 세포 내 환경을 유지한다. 과도한 자가 분해는 해로울 수 있으나 기본적으로 세포보호를 한다. 단백질 복합체나 소기관들이 들어있는 이중막의 세포질 소낭이 리소좀과 퓨전한다. 거대자가포식(macroautophagy)은 Induction, Nucleation, Elongation, Closure, Maturation, Fusion, Degradation으로 진행된다.

 

2.미세자가포식(microautophagy)

불필요하거나 기능하지 않는 세포소기관(organelle)이 세포질에서 리소좀으로 직접적으로 함입되어 분해된다. 대부분은 non-selective한 process이고 이외에 3가지 selective한 case가 존재한다.

 

-비선택적 미세자가포식(Non-selective microautophagy)

 

아래 4가지 단계로 일어난다.

 

1) 막 함입과 오토파지 튜브 형성

세포가 굶주렸을 때 막 함입의 빈도가 증가하며 오토파지 튜브가 형성된다. 오토파지 튜브의 형성은 Atg7-dependent ubiquitin-like conjugation(Ublc)나 vacuolar transporter chaperone(VTC) molecular complex에 의해 calmodulin-dependent manner로 일어난다.

 

2) 소낭 형성

막관통단백질을 제거하여 지질의 비율이 높아지면서 막 구성이 바뀐다.

 

3) 소낭 팽창과 분리

아직 닫히지 않은 소낭에 효소과 결합하며 확장된다.

 

4) 소낭 분해와 재활용

가수분해효소에 의해 리소좀 안에서 분해된다.

 

3.샤프론 매개 자가포식(chaperone-mediated autophagy, CMA)

소낭 형성없이 샤프론에 의해 세포질 단백질의 분해가 일어난다. 세포질에 있는 샤프론, heat shock 70kDa protein 8(HSPA8)에 의해 단백질의 KFERQ 모티프를 인식한 후 리소좀에 있는 막단백질 lysosomal-associated membrane protein 2A(LAMP2A)를 수용체로 하여 리소좀 내부로 들어간다. 리소좀 안으로 단백질이 들어가면서 LAMP2A는 단량체(monomer)에서 중합체(polymer)가 되지만 단백질이 다 들어간 후 HSPA8에 의해 다시 monomer로 돌아간다. 이 반응의 rate-limiting step은 기질이 LAMP2A에 binding하는 단계이다. 따라서 LAMP2A의 분해와 합성을 조절하면서 CMA activity가 조절될 수 있다.